São Sisto, terceiro Papa com esse nome, era romano, e nasceu nos fins do século iv. O zelo com que combateu as heresias do seu tempo quando era ainda presbítero, e a honra de ser elevado ao sacerdócio num tempo em que somente se ascendia a esta dignidade pelos méritos de uma notória virtude, tudo isso nos permite perceber que teve uma juventude regular. Desse modo, tornou-se proeminente entre o clero romano, e assíduo correspondente de Santo Agostinho.
Subindo ao trono pontifício depois da morte do Papa São Celestino I, em 26 de Abril de 432, reinou durante as controvérsias dos nestorianos e pelagianos, e, provavelmente em vista de sua disposição conciliatória, foi falsamente acusado de ser leniente com essas heresias. Dizem que Sisto terá chegado a adoptar uma posição neutra na controvérsia entre pelagianos e semi-pelagianos do sul da Gália, especialmente contra Cassiano, sendo advertido pelo próprio Papa Zózimo. Mas reconheceu o seu erro, com a ajuda de Agostinho.
O pelagianismo negava o pecado original e a corrupção da natureza humana; e defendia a tese de que o homem, por si só, possuía a capacidade de não pecar, dispensando dessa maneira a graça de Deus.
São Sisto, subindo à cátedra de Pedro, não somente anatematizou depois, diante de todo povo, o pelagianismo, que fora condenado pelo Concílio de Éfeso em 431, mas também refutou solidamente, nas suas espístolas, os pretensos dogmas desses hereges, e forçou-os a renunciar aos seus erros. Sisto acompanhou a célebre epístola do Papa São Zózimo sobre a condenação de Pelágio com outra epístola a Aurélio, Bispo de Cartago, e uma terceira a Santo Agostinho, que, por sua vez, lhe escreveu duas cartas sobre o mesmo assunto. Na primeira, o Doutor da Graça dizia-lhe: “Não posso exprimir-vos o prazer que me causou a vossa carta. Não me contentei com ler a que enviastes ao santo Bispo Aurélio; fiz extrair muitas cópias dela para a tornar pública, a fim de que todos possam ver quais são os vossos piedosos sentimentos acerca dos perniciosos dogmas que tendem a aniquilar a graça divina que Deus concede aos pequenos e aos grandes.”
Na segunda carta, Santo Agostinho felicita-o por ter sido o primeiro a condenar publicamente os erros de Pelágio, posto que não fosse ainda senão um simples sacerdote.
Desde o início do seu pontificado, São Sisto dedicou todos seus desvelos a extirpar as perniciosas heresias que, embora recém-nascidas, faziam gemer a Igreja. Assim, combateu também o nestorianismo, procurando com afecto de pai reconduzir o seu fautor ao grémio da Igreja. Mas foi em vão: Nestório morreu no exílio sem dar nenhum sinal de arrependimento.
O santo Papa foi vítima de inúmeras calúnias. Uma delas partiu do cônsul Basso, pouco religioso, que o acusou de falsificação, crime tão grande, que o Imperador Valentiniano se julgou no dever de convocar um sínodo de bispos para julgar o Pontífice. Nele foi declarada juridicamente a inocência de São Sisto, e reparada a sua reputação.
A grande devoção que São Sisto professava à Virgem Maria moveu-o a reparar a antiga basílica de Libério, consagrada à augusta Mãe de Deus, que depois se chamou Santa Maria Maior, enriquecendo-a com um altar de prata maciça e outros adornos de grande valor. O Pontífice também doou à igreja de São Pedro um ornamento em prata, e obteve preciosos dons do Imperador Valentiniano III para essa igreja e para a basílica Lateranense; na igreja de São Lourenço, erigiu colunas de pórfiro e prata, e uma primorosa balaustrada com uma imagem do santo. Há poucas igrejas em Roma em que não se conserve algum monumento da sua piedosa magnificência.
Depois de ter governado com sabedoria consumada a Santa Sé durante oito anos, odiado pelos hereges e amado e venerado pelos fiéis, São Sisto morreu em 19 de Agosto de 440, deixando a indicação do seu sucessor, que foi um dos maiores papas dos primeiros séculos: Leão Magno.
A Igreja indicou a sua celebração para o dia de hoje após a última reforma oficial do calendário litúrgico.
