A época em que viveu Santa Rosa foi muito conturbada em Itália, devido às guerras que o Imperador Frederico II movia contra o papado, para se apoderar dos Estados pontifícios. Tendo embora participado na 6.ª Cruzada, o Imperador foi excomungado por duas vezes; Inocêncio IV destituiu-o no Concílio de Lião, e o Papa Gregório IX chegou a chamar-lhe Anticristo.
Santa Rosa nasceu em data incerta do ano de 1234, de pais piedosos, mas pobres, na cidade de Viterbo, que era uma comuna contestada dos Estados pontifícios. Passou a sua curta vida como que reclusa em casa do pai, e foi incansável no apoio ao papado. Apesar de viver em isolamento, Rosa tornou-se conhecida pelo seu dom místico de prever o futuro, e pelos seus milagres. Um deles foi operado em favor de uma tia materna falecida, cuja ressurreição Rosa obteve com as suas orações quando tinha apenas três anos.
Aos sete anos, a menina já se dedicava à oração e à penitência. A sua saúde declinou, mas foi milagrosamente curada pela Santíssima Virgem aos dez anos. A Mãe de Deus ordenou-lhe que entrasse para a Ordem Terceira de São Francisco, e que pregasse a penitência em Viterbo.
Admitida na Ordem Terceira, passou a vestir o respectivo hábito, composto por uma simples túnica com uma corda à cintura. Rosa também cumpriu o mandato recebido da Virgem, percorrendo as ruas da cidade com um crucifixo ao alto, incitando o povo a pedir perdão pelos seus pecados e a fazer penitência.
Por essa altura, Frederico II invadiu a Toscana, entrando triunfalmente em Foligno e Viterbo, de onde pretendia partir para a conquista de Roma. Mas o cerco foi em vão, e o Imperador teve de voltar para o sul de Itália.
Em Janeiro de 1250, Viterbo tomou partido pelo Imperador, e revoltou-se contra o Papa. Quando Rosa se colocou vigorosamente ao lado do Sumo Pontífice, ela e família foram exiladas, refugiando-se em Soriano nel Cimino, onde, no dia 5 de Dezembro do mesmo ano, ela previu a morte repentina do Imperador, profecia que se realizou no dia 13 de Dezembro. Rosa podia assim voltar para Viterbo. De regresso, passou por Vitorchiano, cujos habitantes tinham sido pervertidos por uma famosa bruxa. Consta que Rosa, para converter esse povo infiel, permaneceu durante três horas sujeita às chamas de uma fogueira sem sofrer o menor dano. O milagre foi tão incontestável, que não só a população, mas também a feiticeira se converteram.
Com a restauração do poder papal em Viterbo, no ano seguinte (1251), Rosa e a família retornaram à cidade natal.
Rosa queria muito entrar para o Convento de Santa Maria das Rosas, mas foi recusada por causa de sua pobreza, pois não tinha dinheiro para pagar o dote de admissão. Submeteu-se humildemente a essa decisão, que via como vontade de Deus; mas previu que seria admitida no mosteiro depois da sua morte.
Passou os poucos anos de vida que lhe restavam na cela que tinha em casa dos pais, onde morreu no dia 6 de Março de 1452. O seu processo de canonização foi aberto nesse mesmo ano por Inocêncio IV, mas ficou praticamente sem efeito até 1457. Cinco anos depois, o mesmo Pontífice mandou exumar o seu corpo, que, para surpresa de todos, estava intacto.
Originariamente enterrada na igreja paroquial de Santa Maria in Poggio, em 1257 Alexandre IV ordenou que fosse transladada para o convento das Irmãs Clarissas, como ela havia previsto.
