De São Simplício praticamente nada sabemos antes de ele subir ao trono pontifício. Segundo o Liber Pontificalis, era filho de um cidadão de Tivoli, mas não conhecemos a data de seu nascimento. Foi baptizado com o nome de Castino, e trabalhou na Cúria Romana, convivendo muito com o Papa São Leão, pelo que adquiriu muita experiência no serviço da Igreja. Por isso, depois do falecimento do Papa Hilário, em 468, foi eleito para o suceder, numa época muito tumultuosa do mundo.
Durante o seu pontificado, o Império do Ocidente chegou ao fim. Depois do assassinato de Valentiniano III, em 455, houve uma rápida sucessão de imperadores insignificantes, continuamente ameaçados pela guerra ou a revolução.
Além da controvérsia com a seita monofisita (o monofisismo, suscitado por Dióscoro, Patriarca de Alexandria do Egipto, e propagado pelo monge Êutico, tinha como tese central, que lhe deu o nome, que em Jesus Cristo havia uma só natureza, a divina), Simplício defendeu vigorosamente a independência da Igreja e a autoridade da Sé Apostólica nas questões de fé, contra o cesaropapismo de Bizâncio. Isto porque, em 451, embora a doutrina ortodoxa fosse confirmada com clareza no Concílio de Calcedónia, que tomou como artigo de fé o documento de São Leão Magno, alguns bispos conseguiram, apesar dos protestos dos legados papais, introduzir o famoso cânone 28, que reconhecia ao Patriarca de Constantinopla os mesmos privilégios honoríficos de que gozava o Bispo de Roma.
O Papa São Leão ignorou esse cânone, e confirmou somente os decretos dogmáticos do concílio. No entanto, o Patriarca de Constantinopla quis pô-lo em vigor e o Imperador Leão II procurou obter do Papa Simplício a sua confirmação. O Papa rejeitou o pedido, pois o cânone, além disso, limitava os direitos dos antigos patriarcados orientais.
Ocorreu também que, em 476, um general, Basílico, se apossou do trono bizantino, com o apoio do exército e dos monofisitas, estabelecendo, por meio de um édito, que só seriam aceites os três primeiros sínodos ecuménicos. Desse modo, rejeitou o Sínodo de Calcedónia, e a carta do Papa São Leão.
Todos os bispos da arquidiocese bizantina, por fraqueza, assinaram o édito. Também o Bispo de Constantinopla, Acácio, vacilante, estava prestes a aderir ao édito, quando a firme posição da população, influenciada pelos monges, que eram rigidamente católicos nas suas opiniões, o moveu a contrariar o Imperador, defendendo a fé ameaçada.
Os abades e os sacerdotes de Constantinopla uniram-se ao Papa Simplício, que fez todos os esforços para manter o dogma católico e as definições do Concílio de Calcedónia.
Em carta a Basílico de 10 de Janeiro de 476, São Simplício afirma: “Esta mesma norma da doutrina apostólica é firmemente mantida por (Pedro e) seus sucessores, a quem o Senhor confiou o cuidado de todo o redil de ovelhas, e a quem prometeu não o deixar até ao fim dos tempos.”
Quando, em 477, Zenão expulsou o usurpador e reconquistou o trono, enviou ao papa uma confissão de fé genuinamente católica. Por sua vez, Simplício, em 9 de Outubro do mesmo ano, depois de o felicitar pela restauração no poder, exortou-o a atribuir a vitória a Deus, que desejava desta forma restaurar a liberdade da Igreja.
Este Papa, que foi muito amado pelo povo católico e respeitado e temido pelos hereges, faleceu no dia 10 de Março de 483.
