A data do nascimento deste Pontífice é desconhecida. Foi eleito em Maio ou Junho de 308 e faleceu em 309.
Durante algum tempo, desde a morte do Papa Marcelino, ocorrida em 304, as perseguições de Diocleciano continuaram com muita violência. Após a sua abdicação, em 305, e a acessão de Maxêncio ao trono dos césares, em Outubro do ano seguinte, os cristãos da capital gozaram de alguma paz. Foi então possível eleger um novo Papa para a Sé, que estivera vacante durante dois anos, e São Marcelo tornou-se subiu ao trono pontifício.
O pontificado deste novo Papa começou em circunstâncias muito difíceis, pois a Igreja estava bastante desorganizada. Os lugares de culto e alguns cemitérios haviam sido confiscados, e a vida ordinária e a actividade da Igreja eram conturbadas. São Marcelo reorganizou a administração eclesiástica na Cidade Eterna e resolveu o problema do enterramento dos mortos estabelecendo na Via Salária, diante da Catacumba de Santa Priscila, o Coemeterium Novelloe.
Entretanto, um caso mais sério exigiu a energia do Pontífice: numerosos cristãos que haviam apostatado durante as perseguições, exigiam violentamente – sob a liderança de um apóstata que tinha renegado a Igreja mesmo antes das perseguições – ser reconciliados com a Igreja com uma penitência leve.
São Dâmaso, no poético tributo que compôs em memória do seu predecessor, diz que esse Papa amante da verdade foi visto pelos apóstatas como o seu pior inimigo, porque insistia em que deviam fazer considerável penitência pela sua culpa. Julgando muito duras as propostas pelo Papa santo, os membros deste grupo revoltaram-se, perturbando toda a Roma; a revolta terminou em derramamento de sangue.
Então o Imperador Maxêncio, despoticamente, mandou o Papa para o exílio. São Marcelo faleceu pouco depois, não se tendo certeza da data de sua morte e do seu sepultamento.
Contudo, de acordo com uma Paixão de São Marcelo, do século v, este Papa não foi exilado, mas feito escravo do Imperador, passando a cuidar de seu estábulo, onde sofria toda a sorte de humilhações. Um dia, porém, conseguiu fugir e foi encontrado, sujo e doente, por Lucina – que viria a ser santa. Em sua casa, Marcelo recuperou e voltou a distribuir a comunhão e a baptizar, fazendo ali uma capela improvisada. O Imperador, porém, descobriu o seu fugitivo e ordenou que fizessem da casa de Lucina o seu novo estábulo, onde Marcelo viveu até sua morte; embora esta não tenha sido violenta, os sofrimentos por que passou fizeram com que fosse considerado mártir. Foi enterrado na Catacumba de Santa Priscila.
