O pontificado de São Calisto foi um dos mais importantes e gloriosos da história da Igreja do século iii. Consta que nasceu escravo e, depois de alforriado, se tornou diácono em Roma. Subindo ao trono papal, São Zeferino nomeou-o seu secretário, e confiou-lhe a administração dos bens da Igreja. Como arcediago de Roma, desempenhou actividade benemérita para toda a comunidade e mesmo para os fiéis de todo o mundo. Encarregado de administrar os bens da Igreja e de recolher os corpos dos mártires, dirigiu a ampliação do cemitério localizado entre a Via Ápia e a Ardeatina, que é hoje conhecido pelo nome de Catacumbas de São Calisto. A influência doutrinal que teve foi também decisiva nos princípios do século iii, quando começaram a surgir as lutas trinitárias e cristológicas, que Calisto combateu com vigor. Eleito Papa por volta do ano 217, interveio na disciplina do sacramento da penitência, e enfrentou o cisma de Hipólito.
São Calisto coroou a sua santa vida com o martírio, como bom Pastor que dá a vida pelas suas ovelhas. Segundo a tradição mais segura, morreu numa revolta popular contra os cristãos no ano 222, e foi lançado num poço. O Martirológio Romano dá outra versão: “Em Roma, na Via Aurélia, o natalício do bem-aventurado Calisto I, papa e mártir, que, por ordem do Imperador Alexandre, foi lançado no cárcere, onde tolerou durante muito tempo o suplício da fome e espancamentos diários. Por fim, depois de o precipitarem da janela do edifício onde se achava detido, afogaram-no dentro de um poço. Assim mereceu os louros da vitória”.
Mais tarde, deram-lhe sepultura honorífica no Cemitério de Calepódio, na Via Aurélia, junto do lugar do seu martírio. Assim se explica não ter sido sepultado na grande necrópole que ele próprio ampliara e onde foram enterrados São Zeferino e os papas seguintes, precisamente na chamada Cripta dos Papas.
