Não se conhece a sua história inicial, excepto que era romano e que seu pai se chamava Prisco. Diz-se que viveu durante algum tempo em Milão, com Santo Ambrósio. A primeira notícia que temos sobre ele consta de um documento do ano 416, no qual o Papa Santo Inocêncio I lhe chama “o Diácono”.
Em 418, Santo Agostinho escreveu-lhe uma carta em linguagem muito reverencial. Em 10 de Setembro de 422, Celestino sucedeu a São Bonifácio I como Papa. Faleceu em 26 de Julho de 432, após 9 anos, 10 meses e 16 dias de reinado.
Apesar dos tempos difíceis que vivia Roma, Celestino foi eleito sem qualquer oposição. É o que se sabe por outra carta que Santo Agostinho lhe escreveu logo após a sua elevação ao papado, onde o grande Doutor pede ajuda para resolver as dificuldades que tinha com António, Bispo de Fessula, em África; o que faz crer que haveria uma forte amizade entre Celestino e Agostinho. Após a morte deste último, em 430, Celestino escreveu uma longa carta aos bispos da Gália sobre a santidade, a sabedoria e o zelo do Santo Doutor; e proibiu todos os ataques à sua memória pelos semipelagianos, que começavam a ganhar influência, sob a liderança do famoso asceta João Cassiano.
Vemo-lo defendendo em toda parte os direitos da Igreja e a dignidade do seu ofício. Auxiliou-o nesse esforço Gala Placídia, que, em nome do seu jovem filho Valentiniano III, baniu de Roma os maniqueus e outros hereges, que perturbavam a paz.
Para além de expulsar Celéstio, companheiro e discípulo principal de Pelágio, de Itália, Celestino obteve a condenação dessa seita no Concílio de Éfeso. Por sua vez, os bispos gauleses enviaram São Germano de Auxerre e São Lobo de Troyes a Inglaterra, terra natal de Pelágio, onde em 429 conseguiram extirpar o erro no seu solo nativo.
São Celestino enviou São Patrício à Irlanda, porque Paládio, o primeiro enviado, abandonara esse país, morrendo no ano seguinte, na Grã-Bretanha. São Patrício recebeu a tão cobiçada missão apenas alguns dias antes da morte de Celestino, que o tornou assim partícipe na conversão dessa raça, que realizaria nos séculos seguintes vastas obras de conversão e civilização do mundo bárbaro, através dos seus incontáveis missionários e estudiosos.
São Celestino I esclareceu muitas dúvidas existentes no seu tempo, corrigiu abusos, combateu heresias e realizou intervenções em África, em Inglaterra, em França e no Oriente. Combateu vigorosamente a heresia nestoriana, que negava a maternidade divina de Maria, defendendo no Concílio de Éfeso a verdade de que Nossa Senhora, por ser Mãe de Jesus, é também Mãe de Deus, já que Jesus era Deus e homem. São Celestino revelou-se um verdadeiro pastor, solícito com todos, mesmo com aqueles que não compartilhavam as suas idéias e até o combatiam. Prova disso é a carta que, após o Concílio, escreveu aos padres conciliares, ao Imperador, ao Patriarca de Constantinopla, ao clero e ao povo, manifestando a sua satisfação pela vitória da verdade, mas convidando todos a uma atitude de magnanimidade para com os derrotados.
A data exacta de sua morte é incerta. O seu corpo foi colocado nas Catacumbas de Santa Priscila.
