Afonso Maria de Liguori nasceu numa família da antiga nobreza, na casa de campo de seu pai, em Marianella, perto de Nápoles, em 27 de Setembro de 1696. Seu pai, José de Liguori, homem de grande virtude e probidade, era oficial da Marinha e Capitão das galés reais.
O mais velho de sete filhos e a esperança de sua casa, Afonso foi brilhante nos estudos, fazendo grandes progressos. Tornou-se Doutor em Direito aos 16 anos, embora a idade fixada pelos estatutos fosse os 20 anos. Pouco depois, iniciou os seus estudos para a Ordem dos Advogados, começando a exercer a profissão nos tribunais aos 19 anos.
Nos 8 anos cheios de trabalho da sua carreira de advogado, nunca perdeu uma causa. Mesmo que haja nisso algum exagero, a tradição mostra que era extraordinariamente competente e bem sucedido.
Por volta do ano de 1722, quando Afonso tinha 26 anos, começou a ser atraído pela sociedade e a negligenciar a oração e as práticas de piedade que tinham sido parte integrante da sua vida. Começou também a ter prazer na atenção com a qual era recebido em toda parte.
Mas chegara a hora da Providência. Em 1723, houve um processo nos tribunais entre um nobre napolitano cujo nome não chegou até nós e o Grão-duque da Toscana, cuja rica propriedade estava em jogo. Afonso foi um dos principais advogados, não sabemos de que lado. Quando chegou o dia, o futuro santo fez um brilhante discurso de abertura, e sentou-se, confiante na vitória. Mas, antes de se chamarem as testemunhas, o advogado adversário disse-lhe em tom frio: “Os seus argumentos são falhos. Você ignorou um documento que destrói todo o seu caso”. Foi-lhe então entregue uma prova que ele lera e relera muitas vezes, mas sempre em sentido contrário ao que agora via. Afonso ficou pálido, permaneceu espantado por momentos, e em seguida disse com voz alquebrada: “Tem razão. Eu estava enganado. Este documento vai fazê-lo ganhar o caso”. Sentiu então que a sua carreira estava arruinada e saiu do tribunal dizendo: “Mundo, conheço-te agora. Tribunais, nunca mais me vereis”.
Confiante de que lhe era pedido um sacrifício especial, embora ainda não soubesse qual, não retornou à profissão, mas passou vários dias em oração, procurando conhecer a vontade de Deus. Após um curto intervalo, em 28 de Agosto de 1723, o jovem advogado foi realizar um dos seus actos de caridade favoritos: visitar os doentes do Hospital dos Incuráveis. De repente, viu-se cercado por uma luz misteriosa; a casa parecia balançar, e uma voz interior dizia-lhe: “Deixa o mundo e entrega-te a Mim”. Isto ocorreu duas vezes.
Afonso deixou o hospital e foi à igreja da Redenção dos Cativos, onde colocou a espada diante da estátua de Nossa Senhora e tomou a solene resolução de entrar no estado eclesiástico, oferecendo-se como noviço aos Padres do Oratório.
Em 6 de Abril de 1726, foi ordenado diácono, pregando logo a seguir o seu primeiro sermão. E em 21 de Dezembro desse mesmo ano, aos 30 anos, foi ordenado sacerdote.
Conduzido pela Providência, Santo Afonso foi morar para o Colégio Chinês, fundado pelo apóstolo da China, Mateus Ricci. Aí conheceu o P.e Tomas Falcoia, com quem manteve grande amizade durante toda a sua vida. Muitos anos antes, em Roma, Falcoia tivera a visão de uma nova família religiosa de homens e mulheres, cujo objectivo específico seria a perfeita imitação das virtudes de Nosso Senhor. Depois de várias tentativas, fundou um conservatório para religiosas em Scala, onde, em 1724, ingressou a jovem Julia Crostarosa, que se tornou em religião Irmã Maria Celeste. Ela teve uma série de visões, das quais resultou uma nova Regra para a sua comunidade religiosa.
Em 8 de Outubro de 1730, Falcoia foi sagrado Bispo de Castellamare e quis pôr em vigor a Regra escrita pela Irmã Maria Celeste. Ocorreu que Afonso tinha ido com alguns companheiros a Scala no início do Verão de 1730 e, como era incapaz de estar ocioso, pregou aos pastores das montanhas com tanto sucesso que o Bispo de Scala, D. Nicolas Guerriero, lhe implorou que voltasse, para pregar um retiro na sua catedral.
Ao ouvir isso, Falcoia pediu ao amigo que desse, ao mesmo tempo, um retiro às freiras de seu Conservatório. Afonso concordou com ambos os pedidos e, em Setembro de 1730, partiu com dois amigos, João Mazzini e Vicente Mannarini. O resultado do retiro para as freiras foi que o jovem sacerdote, que tinha sido precavido em Nápoles contra a proposta da nova Regra, se tornou-se seu firme defensor, e até obteve permissão do Bispo de Scala para que ela fosse implantada no convento da Irmã Maria Celeste. Em 1731, o convento adoptou unanimemente a nova Regra, juntamente com o hábito vermelho e azul, as cores tradicionais da vestimenta de Nosso Senhor.
Foi assim estabelecido um ramo do novo Instituto do qual Falcoia tivera uma visão. O outro não demoraria muito. O Bispo esperava certamente que o ardente sacerdote, que lhe era tão dedicado, fosse, sob a sua direcção, o fundador da nova ordem que tinha no coração. Uma nova visão da Irmã Maria Celeste parecia mostrar que tal era a vontade de Deus: em 3 de Outubro de 1731, véspera da festa de São Francisco, ela viu Nosso Senhor com São Francisco à direita e um sacerdote à esquerda, e ouviu uma voz que dizia: “Este é aquele que escolhi para ser o chefe do meu Instituto, o Prefeito Geral de uma nova Congregação de homens que trabalhará para a minha glória”. O padre era Afonso. Pouco depois, Falcoia comunicou ao santo o seu desejo de que ele deixasse Nápoles e estabelecesse uma ordem de missionários em Scala, a qual deveria trabalhar acima de tudo com os pastores esquecidos nas montanhas. Assim nasceu a Congregação do Santíssimo Redentor.
Em 1746, a nova Congregação tinha quatro casas no Reino de Nápoles. Em 1749, a Regra e o Instituto dos homens foram aprovados pelo Papa Bento XIV, e em 1750, a Regra e o Instituto das freiras.
O santo teve também de arcar com o episcopado, sendo obrigado, por obediência, a aceitar a Diocese de Santa Ágata dos Godos.
Durante a sua longa vida, sem contar a sua última doença, Santo Afonso recebeu oito vezes o sacramento dos moribundos. A pior de todas as suas doenças ocorreu durante o seu episcopado, quando foi acometido por um terrível ataque de febre reumática, que durou de Maio de 1768 a Junho de 1769, deixando-o paralisado até ao fim de seus dias. Foi o que ocasionou em Santo Afonso a cabeça curvada que notamos nos seus retratos; inicialmente, era tão curvada, que a pressão do queixo lhe produziu uma ferida perigosa no peito. Embora os médicos lhe conseguissem endireitar um pouco o pescoço, o santo tomou as refeições através de um tubo até ao fim da vida. E nunca mais teria podido celebrar a Missa se um prior agostiniano não lhe tivesse ensinado a apoiar-se numa cadeira, na qual, com a ajuda de um acólito, podia levar o cálice aos lábios. Mas, apesar das suas enfermidades, Clemente XIII (1758-69) e Clemente XIV (1769-74) obrigaram Santo Afonso a permanecer no seu cargo. Em Fevereiro de 1775, no entanto, Pio VI foi eleito Papa e no mês seguinte permitiu que o santo renunciasse à sua sé.
Santo Afonso escreveu muitas obras, sobretudo de Teologia Moral. As mais conhecidas são Visitas ao Santíssimo Sacramento e Glórias de Maria, onde deixou consignada a sua filial devoção à Mãe de Deus.